Describen c贸mo un virus puede causar diabetes

Recientemente se ha descubierto que la infecci贸n por algunos enterovirus -g茅nero de virus que com煤nmente causan enfermedades de diversa gravedad-, podr铆a activar la aparici贸n de diabetes, a pesar de que su efecto directo in vivo y su mecanismo de acci贸n a nivel molecular son desconocidos. Ahora, un equipo de investigadores del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y C谩ncer, que lidera Nabil Djouder en el Centro Nacional de Investigaciones Oncol贸gicas (CNIO) (Espa帽a), demuestra por primera vez en Cell Reports Medicine c贸mo el enterovirus coxsackievirus tipo B4 (CVB4) podr铆a inducir diabetes. Este hallazgo constituir铆a un paso fundamental para abrir la v铆a a la b煤squeda de nuevas estrategias terap茅uticas.

Los investigadores apuntan, adem谩s, que el hallazgo podr铆a ser de relevancia para afrontar la pandemia de COVID-19, ya que la informaci贸n cl铆nica indica una posible relaci贸n entre infecci贸n por SARS-CoV-2 y diabetes. Djouder y su equipo sugieren que, dado que el receptor de este virus est谩 expresado en el p谩ncreas endocrino, podr铆a operar y causar diabetes de una forma similar al CVB4, independientemente de la reacci贸n inmunitaria.

Coxsackievirus B pertenece a la familia de los Enterovirus, que tambi茅n incluye el polivirus y el echovirus, y puede causar desde enfermedades leves similares a la gripe hasta otras de mayor gravedad, como miocarditis, pericarditis, meningitis o pancreatitis. Se sospechaba que estos virus pueden causar diabetes en humanos, pero se desconoc铆an los mecanismos moleculares de este efecto.

Con el objetivo de encontrar y describir estos mecanismos, los investigadores del CNIO trabajaron con modelos animales injertados con c茅lulas pancre谩ticas humanas infectadas por CVB4, as铆 como con c茅lulas productoras de insulina tanto humanas como de rat贸n, tambi茅n infectadas por este virus.

Lo que observaron fue que la infecci贸n por CVB4 causa la desregulaci贸n de URI, una prote铆na que regula el funcionamiento de numerosas actividades celulares. “En este caso, la desregulaci贸n de URI desencadena una cascada de eventos moleculares que llevan a la modificaci贸n del genoma mediante hipermetilaci贸n y silenciamiento de Pdx1”, explica Nabil Djouder, autor principal del trabajo que publica Cell Reports Medicine. “Este es un gen cr铆tico para la identidad y la funci贸n de las c茅lulas beta presentes en el p谩ncreas endocrino, en los llamados islotes de Langerhans, responsables de la producci贸n y secreci贸n de la insulina, la hormona que reduce los niveles de glucosa en sangre. El silenciamiento de PDX1 origina la p茅rdida de identidad y funci贸n de las c茅lulas beta, que pasan a asemejarse a las c茅lulas alfa, que est谩n a cargo del aumento de los niveles de glucosa en sangre, lo que lleva a hiperglicemia y diabetes independientemente de la respuesta inmunitaria”.

Los investigadores comprobaron sus hallazgos mediante varios modelos de rat贸n modificados gen茅ticamente y estudios gen贸micos, mostrando que la p茅rdida de URI en el p谩ncreas de rat贸n altera la identidad y funci贸n de las c茅lulas beta y causa diabetes. Adem谩s, observaron que ratones diab茅ticos que sobreexpresan URI en estas c茅lulas son m谩s tolerantes a la glucosa. Finalmente, tambi茅n observaron en p谩ncreas procedentes de pacientes diab茅ticos que la expresi贸n de URI, PDX1 y las part铆culas virales est谩n correlacionadas en las c茅lulas beta, indicando una relaci贸n causal entre la infecci贸n por enterovirus y la diabetes en humanos.

Los resultados del CNIO podr铆an ayudar a avanzar los conocimientos sobre los efectos patol贸gicos del virus causante de la actual pandemia: “A semejanza de nuestras investigaciones sobre los enterovirus, algunas observaciones cl铆nicas recientes han asociado SARS-CoV-2, el virus responsable de la COVID-19, a la aparici贸n de diabetes en pacientes infectados”, explica Djouder. “Dado que el receptor de SARS-CoV-2 est谩 presente en las c茅lulas beta, ser铆a interesante estudiar si este virus tambi茅n altera la funci贸n de URI y silencia la expresi贸n de PDX1 para afectar a la funci贸n de las c茅lulas beta, promoviendo la diabetes”.

En base a sus resultados, los investigadores tambi茅n sugieren que una posible estrategia preventiva y terap茅utica podr铆a ser utilizar, en combinaci贸n con terapias antivirales, inhibidores de la metiltransferasa de ADN, prote铆na responsable de la hipermetilaci贸n del genoma y el silenciamiento de Pdx1. Es m谩s, el equipo de Djouder ha demostrado que esta clase de inhibidores restaura la expresi贸n de PDX1 y la tolerancia a la glucosa en ratones diab茅ticos. Algunos de estos inhibidores ya han sido licenciados para su uso cl铆nico en tratamientos oncol贸gicos, lo que podr铆a acelerar su aplicaci贸n en estos casos. (Fuente: CNIO/DICYT)